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肺癌治療方案中遇到的幾大難題

作者:admin 癌癥來源:我要戒煙網 更新時間:2009-6-15

  肺癌是嚴重威脅人類健康的頭號惡性腫瘤,我國目前每年新發肺癌約50萬,到2025年預計我國每年將有100萬肺癌患者。擺在臨床醫師特別是腫瘤治療醫師面前的任務是極其繁重和艱巨的。近年來,肺癌治療領域取得了較大的進展,以多學科綜合治療和靶向治療為代表的新治療方法,為肺癌的治療開啟了一扇希望之窗,也極大地豐富了肺癌治療的手段和方法,為提高肺癌的長期生存率和改善晚期肺癌患者的生存奠定了基礎,本文就有關肺癌治療領域的一些新點問題作出綜述。

  一,  完全切除的NSCLC術后輔助治療(I,II,IIIA期)

  完全切除的非小細胞肺癌手術后是否采用輔助化療一直存在很大爭議,從上世紀七十年代末直到本世紀初,人們對完全切除的NSCLC采用術后輔助化療能否提高長期生存率始終存有疑慮,而以往的研究大多是陰性結論。最具代表的文章是1995年英國醫學雜志BMJ報告的52個隨機對照研究(9387例)匯萃分析結論:根治性NSCLC術后無需輔助化療。這項評價匯集了全球有關非小細胞肺癌術后化療隨機對照研究的所有已發表論文和一部分未發表論文,是對此前20年治療的總結,認為用當時的藥物和方案(CAP,MAP,MOP,CAO等)進行術后輔助化療,對于大多數NSCLC病人的生存期沒有明顯影響,也無助于防止腫瘤的復發,轉移。直到2003年之后,幾篇有關NSCLC術后輔助化療的重要文獻結果發表后,奠定了NSCLC術后輔助化療的地位。這些極具影響的多中心隨機對照研究包括:

  (5) Le.Chevalier負責的國際輔助肺癌試驗(IALT)研究。該研究共1867例完全切除的NSCLC患者,其中I期為36%,II期為25%,III期為39%。術后輔助化療方案采用以鉑類為主的二聯化療方案。結果:術后化療患者2年和5年生存率為70%,44.5%,單純手術為67%,40.4%。5年無病生存率輔助化療組39.4%,而單純手術組為34.3%。結論為術后輔助化療有助于提高肺癌患者的長期生存率(5%)。輔助化療組5年生存的絕對受益為4.1%。該研究的主要受益人群為IIIA期。

  (6) 2003及2004年ASCO會上日本報告了類似的研究結果。東京醫科大學研究人員對979例早期肺癌(T1-2N0肺腺癌)患者進行術后化療的隨機臨床試驗,化療組術后口服 “UFT”250mg/m2/d,連續2年。化療組5年存活率達到87.9%,與之相比,手術治療組的5年存活率為85.4%。分層分析T1(IA期)術后輔助化療與否對生存期無影響,二組87.9%比85.4%,P=0.876。T2術后輔助化療組5年生存率84.9%,對照組73.5%,P=0.05。術后化療組毒副反應極低,III度以上為2.9%。上述研究報告提示除IA期外的早期NSCLC術后輔助化療能夠提高長期生存率,對術后輔助化療持肯定態度。 http://www.984982.buzz

  (7) 加拿大和美國JBR。10對完全切除IB-II期NSCLC術后輔助化療研究,該研究共有482例NSCLC患者入組,方案為NVB+DDP(諾維本+順鉑),結果5年生存率術后化療組為61%,而對照組僅為48%(P<0.01)。總生存期為94個月vs 73個月(p = 0.04);無復發生存期(尚未得到數據 vs 46.7個月,復發風險比0.60,P< 0.001);5年生存率為69% vs 54%(P = 0.03)。術后輔助化療提高13%的長期生存率。該研究的主要受益人群為II期患者。

  (8) ANITA(諾維本輔助治療國際試驗者組織)試驗,840例I期-IIIA期NSCLC患者NP方案完全切除術后輔助化療后2年,5年,7年生存率分別為68%,51%和45%,而觀察組2年,5年,7年生存率分別為63%,43%和37%;其中NP組I,II,IIIA期5年生存率分別為62%,52%和42%,觀察組I,II,IIIA期5年生存率分別為63%,39%和26%。化療組的中位生存時間為65.8個月,觀察組為43.7個月。顯示輔助化療顯著提高II期和IIIA期完全切除術后的NSCLC患者的5年生存率,但在I期患者中未觀察到益處。

  (9) 美國GALGB 9633研究。CALGB 9633試驗評估了344例IB期(T2N0M0)患者紫杉醇聯合卡鉑方案作為輔助化療治療的療效,3年總生存率分別為79% vs 71%(P=0.043),但5年總生存率兩組間無差別(59% vs 57%,P=0.375)。分層分析發現腫瘤大于4cm的患者從化療中受益。

  綜上所述,術后含鉑方案輔助化療可改善完全切除術后的非小細胞肺癌的5年生存,延長5年生存率4%-15%。但是上述試驗也顯示:(1)IA期NSCLC術后無需作輔助化療,IB期肺癌術后是否術后輔助化療仍存有不同的循證醫學證據,在臨床實踐中可選擇觀察,也可對“術后高危人群”給予術后化療。(2)術后輔助化療的結果有很強的異質性和耐藥性,即使是相同的分期而由于腫瘤分子生物學特征不同,代謝酶的不同,對術后輔助化療或干預的結果有較大的差別,并非所有患者能夠從術后干預中獲益。(3)術后含鉑方案輔助化療有較多的不良反應,不同病人對治療的耐受性也有很大差別。因此,要進一步提高完全切除后的中早期非小細胞肺癌患者的5年生存,需要尋找指導術后輔助化療和毒副反應的預測指標,以便篩查出輔助化療潛在獲益的人群進行更加個體化的治療。目前認為,影響非小細胞肺癌術后輔助化療療效的主要原因是耐藥性。已經發現多個與耐藥有關的基因表達,如錯配切除修復蛋白(ERCC-1) mRNA的表達水平與順鉑耐藥相關,且ERCC1 mRNA表達水平低的患者其中位生存期高于ERCC1 mRNA表達水平高的患者;β-微管蛋白(β-tubulin)基因突變,Ⅲ型β微管蛋白同型,及stathmin(oncogene protein 18) mRNA的表達水平可能與諾維本,紫杉醇的耐藥有關;核苷酸還原酶亞單位M1(RRM1) mRNA的表達水平與健擇/順鉑組患者對化療的反應及疾病進展時間密切相關;2006年Olaussen KA等[28]在著名的N Engl J Med雜志發表了一篇文章,是他們進行了第一個大規模的在蛋白水平評價ERCC1臨床試驗,對IALT試驗中將患者分為術后含鉑化療組和對照組。761位Ⅰ-Ⅲ期患者的腫瘤組織標本進行ERCC1免疫組化檢測。結果化療組與不化療組5年生存無差別,但在ERCC1表達陰性的426位患者中,化療組與不化療組的5年生存率分別為47%與39%,中位生存期分別為56個月和42個月,化療組較不化療組延長了14個月,P=0.002,化療組死亡風險降低了35%(HR=0.65)。而在ERCC1表達陽性的335位患者中,化療組與不化療組的5年生存率分別為40%和46%,中位生存期分別55個月與50個月,P=0.40,無統計學意義,未降低死亡風險。化療組中ERCC1表達陽性與陰性患者5年生存率無統計學差異,P=0.34。而在不化療組中ERCC1表達陽性與陰性患者5年生存率有統計學差異,不化療組中ERCC1陽性表達5年生存率46%,ERCC1陰性表達為39%,ERCC1陽性表達預后好,P=0.009。說明對根治性手術的NSCLC患者進行術后含鉑輔助化療,可以顯著延長ERCC1表達陰性患者的生存期,而對ERCC1表達陽性的患者無明顯幫助。在不化療組中,ERCC1表達陽性的患者生存期較表達陰性患者長。結論:ERCC1與順鉑耐藥有關,ERCC1的高表達說明機體對理化因素導致的DNA損傷將有較強的修復能力,同時也導致鉑類化療產生的腫瘤細胞DNA損傷修復能力增強,其結果表現為耐藥現象。

  上海市胸科醫院對152例根治性手術有長期隨訪的152例I-III期NSCLC患者,I期術后隨機分成不化療組和化療組,II,III期術后均作化療,采用以DDP為主聯合化療方案4周期。末次隨訪日期為2007年1月。用免疫組化方法檢測手術標本的ERCC1表達。早期NSCLC患者ERCC1高表達率為48.0%。ERCC1高表達率與年齡,性別,期別,病理類型均未見相關性,P 值均>0.05。Ⅰ期ERCC1高表達患者不論化療與否其預后都明顯好于ERCC1低表達, 1,3,5年生存率高表達組100.00%,91.30%,86.74%,低表達組則為96.43%,60.71%,57.14%,P=0.0058。中位生存期:Ⅰ期未行術后輔助化療組ERCC1高表達生存高于ERCC1低表達,中位生存期(MST)分別為72.00+月和64.67月,P=0.0327;Ⅰ期化療組ERCC1高表達生存較好,多因素分析有意義。II,IIIA期NSCLC均完成了4次以上術后輔助化療,II期NSCLC檢測顯示ERCC1低表達者1,3,5年生存率為90.91%,54.55%,54.55%,MST為60.0+月,而ERCC1高表達者1,3,5年生存率為76.92%,23.08%,15.38%,MST僅為25.5月,P=0.0442。IIIA期NSCLC中位無病生存期ERCC1低表達組為18個月,高表達組為11個月,P=0.0133。上述研究結果提示今后要進一步提高術后肺癌的長期生存率應當采用所謂“基于腫瘤分子生物學檢測”為指導的個體化術后輔助化療的治療策略。

  二,  早期可切除NSCLC術前化療問題

  I-II期可切除的NSCLC患者術后出現遠道轉移是影響生存的最主要因素。I期遠道轉移是局部復發的3倍,II期NSCLC遠道轉移是局部復發的4倍[2]。術前化療潛在的作用是通過化療消除術前和術中遠道轉移的隱患。從IIIA期NSCLC新輔助化療研究中得出的證據提示:新輔助治療可能具有以下的好處。(1)新輔助治療可減少原發腫瘤的腫瘤負荷,使隨后進行的局部(手術)治療更有可能獲得成功。(2)新輔助治療能夠控制原本通過局部治療所不能控制的病灶。(3)通過術前減少癌細胞的數量,可相應減少耐藥細胞株的數量,減少手術過程中的血源播散和局部種植的發生率。(4)動物實驗證實:術前給予全身化療可以大大減少術后潛在轉移灶的發生率。(5)新輔助治療的治療效果可通過手術從病理上得到驗證,并能對隨后的治療提供指導性的指標(如分期,耐藥,預后等相關的指標)。(6)對新輔助治療有效的病例,由于病灶的縮小,能夠使手術范圍相對縮小,有利于在手術中最大保留正常肺組織的原則。而國外近年來的研究結果證實III期NSCLC的新輔助化療能夠縮短腫瘤分期,提高手術完全切除率,尤其是化療有效病員的手術完全切除率有明顯提高。為此,Bimodality Lung Oncology Team BLOT設計了一項多中心II期研究,對象為早期T2N0,T1-2N1,T1-3N0-1縱隔鏡檢查陰性的NSCLC,接受2個療程的誘導化療(TAX+CBP),隨后手術,術后再接受同樣方案3個療程的化療;誘導化療的緩解率為56%,86%獲完全切除,6%病理學完全緩解。一年生存率為85%,MST正在隨訪中。但2007年在美國芝加哥舉行的第43屆ASCO年會中,發表了一項大樣本隨機對照術前化療的臨床研究,并未發現可外科治療之NSCLC病患會因此而受益;這項研究結果同時發表于6月3日的線上版LancetOncology期刊上,其發現術前化學治療顯然無法影響接受完全切除病患局部再發率與遠道轉移情形,總體上也無法影響未完全切除病患的整體存活時間。Richard Stephens研究將519例NSCLC患者隨機分為接受術前化療及僅接受手術二組;主要試驗終點為整體存活率,以意向分析方式進行分析。試驗中絕大多數患者(61%)為I期的NSCLC,其中31%是II期,7%是III期;在接受術前化學療法的病患中,75%完成全部3個周期,且研究者觀察到49%接受化療的病患有達到部分或是完全反應。

  使用術前化療可顯著改善治療前腫瘤相關癥狀,59%作為對照組僅接受外科治療,61%接受術前化療患者需重新分期,相對于外科手術對照組,術前化療組中有部分(31%)其臨床分期化療后降期。少部分接受術前化療患者(大約5%)能夠進行肺葉切除,而不需整個肺切除,且他們的術后并發癥發生率與其他組相似,使用化療顯然無法增加生活質量;然而,術前化學療法對于整體存活時間并無顯著影響,存活時間中位數與5年存活率,在僅接受手術組為55個月與45%,在接受術前化療組則是54個月與44%。作者表示,結合這項研究結果與所有其他隨機對照研究,術前化療提供的相對益處為12%,換算為5年生存率時增加絕對存活率5%。這是截至目前現存已發表針對可外科治療NSCLC使用術前化療的最大樣本的研究,他們的結論是,使用術前化療尚缺乏延長存活時間的證據。這些術前輔助化療的臨床研究結果無疑對開展類似研究具有參考和借鑒作用。也說明術前化療仍需作更多的臨床研究來證實是否能夠提高肺癌長期生存率這一關鍵問題。上述提及的探索性研究供今后從事相關的研究參考,而對于臨床常規治療應當遵循最新的肺癌治療指南。

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